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Medicamentos para câncer

Muitos medicamentos experimentais contra o câncer podem ter sucesso não intencional, encontra um estudo que usou a edição do gene CRISPR-Cas9 para investigar como esses medicamentos interagem com células malignas. Uma análise de dez medicamentos – incluindo sete agora em ensaios clínicos – descobriu que as proteínas a que se dirigem não são cruciais para a sobrevivência das células cancerígenas. Os resultados podem ajudar a explicar por que muitos medicamentos contra o câncer fracassam em ensaios clínicos, diz William Kaelin, pesquisador do Instituto Dana-Farber de Câncer em Boston, Massachusetts. Ainda assim, ele diz: “Não estou muito surpreso com as descobertas. Os resultados, publicados na Science Translational Medicine 1 em 11 de setembro, não significam necessariamente que os medicamentos não funcionem. Alguns podem ter mostrado sinais de sucesso nos primeiros testes porque estão agindo em outros alvos desconhecidos, diz o principal autor do estudo, o geneticista do câncer Jason Sheltzer, do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York. Mas não conhecer o verdadeiro modo de ação das drogas pode limitar suas perspectivas, acrescenta ele. Em alguns casos, os cientistas podem vincular uma terapia a um marcador molecular que indica a probabilidade dessa droga funcionar em uma determinada pessoa. Os cientistas podem então usar esses marcadores para selecionar participantes de ensaios clínicos que provavelmente se beneficiarão com a terapia, aumentando as chances de sucesso nos testes utilizados para obter aprovação regulatória. Essa abordagem não é possível se o alvo da droga for incerto, diz Sheltzer. E drogas com alvos desconhecidos podem prejudicar as células normais, além das células cancerígenas, aumentando o risco de efeitos colaterais tóxicos. Já é difícil desenvolver drogas quando você conhece o mecanismo de ação”, diz Kaelin. “É realmente difícil quando você não conhece o mecanismo de ação.”

Faltando o alvo

Sheltzer e seu laboratório tropeçaram no problema por acidente: em busca de um controle positivo para um experimento, eles selecionaram uma proteína bem estudada, considerada importante na divisão celular do câncer de mama. Mas quando a equipe usou o CRISPR-Cas9 para modificar o gene que controla a produção da proteína 2 , eles não encontraram efeito no crescimento de células cancerígenas . “Queríamos saber se isso era apenas uma ocorrência pontual ou se havia outros genes como esse em ensaios clínicos”, diz ele.

Os pesquisadores selecionaram dez outras drogas, visando um total de seis proteínas, para posterior avaliação. Os dez medicamentos foram usados ​​em 29 ensaios clínicos que visam matricular mais de 1.000 pessoas; seus alvos proteicos foram implicados na sobrevivência e proliferação de células cancerígenas em mais de 180 publicações. Mas muitas das evidências em apoio a esses alvos vieram de uma técnica chamada RNA-interferência (RNAi), que permite aos pesquisadores silenciar genes específicos – mas às vezes pode afetar a atividade de outros genes. A equipe de Sheltzer usou vários métodos para avaliar a relação entre a eficácia dos medicamentos e seus alvos. Eles incluíram o CRISPR-Cas9, que desativa os genes de uma maneira diferente – editando-os para criar mutações neles. Alguns estudos sugeriram que o CRISPR é mais preciso que o RNAi, embora às vezes também possa afetar outros genes.

Homing em CRISPR

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Em cada caso, eles descobriram que o alvo dos dez medicamentos experimentais contra o câncer não afetava o crescimento de células cancerígenas cultivadas em laboratório, em comparação aos controles. Além disso, quando os cientistas usaram o CRISPR para acabar com a expressão de proteínas alvo dos medicamentos, as terapias ainda matavam células cancerígenas. Isto sugere que a eficácia dos medicamentos não está ligada aos seus alvos proteicos pretendidos, afinal. A equipe então examinou um medicamento, OTS964, com mais detalhes. Eles descobriram que, embora o medicamento tenha sido desenvolvido para atingir uma proteína, estava exercendo seu efeito sobre as células cancerígenas através de outra – CDK11, que está envolvida na divisão celular. As descobertas têm limitações, observa a co-autora do estudo, Ann Lin, pesquisadora de câncer da Universidade de Stanford, na Califórnia. Os experimentos de sua equipe foram realizados em células cultivadas em laboratório, ela observa. “É possível que esses alvos de medicamentos sejam essenciais em pacientes humanos”, diz ela, e não em células isoladas. E Kaelin diz que havia poucos dados genéticos anteriores sobre a coleta de medicamentos e alvos que a equipe examinou – dificultando o backup de seu valor em camundongos ou pessoas. Outros alvos, com evidências mais fortes para apoiá-los, provavelmente se sairiam melhor, diz ele. Mas Sheltzer espera usar seus resultados para rastrear outras proteínas, como o CDK11, que podem ser exploradas para novos tratamentos contra o câncer. “Existe um mundo inexplorado de alvos de câncer por aí”, diz ele. “Ao usar o CRISPR e outras tecnologias para examinar esses medicamentos, podemos desbloquear novos alvos.

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